寻找治癌“灵丹妙药” 染色体外环状DNA或是关键所在

寻觅治癌“灵丹妙药” 染色体外环状DNA或是关键所在

实习记者 于紫月

DNA几乎是无人不知、无人不晓。作为咱们的遗传物质,人体内大部分DNA都严密折叠在细胞核中的染色体里。癌症,是全人类面对的恶性疾病。数十年来,科学家们一向企图从DNA中找到癌症的原因和治癌的“灵丹妙药”。作为DNA的聚居地,染色体天然是研讨的要点方针。

近来,来自美国路德维希癌症研讨所、德国夏洛蒂医科大学等安排的研讨人员却先后发现,坐落染色体外的环状DNA在癌症的发作、开展中扮演着更为重要的人物。相关研讨成果在《天然》《天然·遗传学》等世界威望期刊一经宣布,敏捷引起全球重视,乃至有人预言:环状DNA才是未来癌症医治的要点。

环状DNA和染色体终究有什么联络?它又是怎样导致癌症并怂恿肿瘤开展的?

环状DNA不止癌中有

“环状DNA和染色体上DNA相同,都是一种三级结构。”哈尔滨医科大学遗传学研讨室副研讨员朱静在承受科技日报记者采访时表明,DNA中的4种碱基摆放次序被称作一级结构,两条多核苷酸链反向平行环绕生成的双螺旋结构是二级结构,而双螺旋结构进一步盘曲、环绕就形成了染色体等DNA的三级结构。

“从整个天然界看,环状DNA是普遍存在的。”朱静介绍,例如原核生物的遗传物质、细菌DNA以及其胞质中的质粒DNA都呈现环状,即便在人类等高级生物中,也相同存在很多环状DNA。可见,染色体外的环状DNA是一个较为巨大的“宗族”,其间,“个头”较大(巨细从几百kb到数Mb碱基)、首要存在于癌细胞中的环状DNA(ecDNA,如双微体等)是学者们研讨的要点之一。前文提及的新研讨中的研讨目标便是此类环状DNA。一般以为,人体内的ecDNA由染色体上脱离的片段通过重组和首尾相连环化而成。

比较大的环状DNA(ecDNA)首要存在于肿瘤细胞中,比较小的环状DNA则广泛存在。2018年3月,美国哥本哈根大学的研讨团队从16名健康男性身上别离并测序了约10万种来自肌肉和血液白细胞样本的环状DNA,它们巨细相差万倍,部分能够包容一个或多个能够表达的基因。

研讨人员核算发现,每100个白细胞核含3.5—5.6个不同的环状DNA。而在肌肉安排中,每100个细胞含0.85—0.93个不同的环状DNA。这样的结果表明,环状DNA绝非癌细胞独有,而是广泛存在于人体安排中。不过,比较当年发现的双微体,这些健康细胞中的环状DNA要小得多。

扩增+环化带来致癌性

“事实上,相似双微体等大型ecDNA在人体中是十分稀有的,一般只在癌细胞和变老细胞中存在,其间癌细胞中最为常见。”朱静谈到,因而,专家们一向以为,大型ecDNA和癌症是密切相关的。

“此前对ecDNA致癌的研讨首要停留在它的扩增性上。”朱静介绍,ecDNA没有染色体上的着丝粒,所以当细胞分裂时它不会像染色体相同平均分配,而是随机进入子细胞中。这种随机性会带来一些细胞中ecDNA数量的持续上升,从而导致ecDNA上的基因表达量前进,这便是所谓的基因扩增。众所周知,正常人体细胞的DNA应该会集在23对染色体中,过多的ecDNA会影响基因组的稳定性,而很多ecDNA表达会使细胞违背正常轨迹。假如扩增的是带着致癌基因的ecDNA,就或许会导致癌症的发作和演进。

“最近的研讨则逾越了这种扩增性,加深了对ecDNA自身环化的知道。”朱静表明,一方面,DNA片段从染色体上脱离再从头结合为ecDNA时,或许使DNA序列发作改动,细胞基因组的复杂性增强,一起扩增的增强子等序列能够因为拓扑学构象改动而更有时机发挥调控功用,而且ecDNA能够呈现更松懈的结构,基因更易于表达;另一方面,ecDNA或许再次回插到染色体中,在此进程中或许激活致癌基因或许让抑癌基因的中止表达,这些都或许带来癌症。

2019年11月,路德维希癌症研讨所吴思涵等人在《天然》杂志撰文指出,“ecDNA上的癌基因,是整个肿瘤基因转录组傍边,表达水平最高的基因之一。”他们运用亚显微结构成像、光学图谱、全基因组测序等多种手段,明晰展示出ecDNA的结构,而且试验证明了“很多转录的癌基因mRNA,便是直接来自ecDNA”。

此外,研讨人员还发现,因为细胞分裂中ecDNA分配存在随机性,不同癌细胞之间ecDNA含量差异巨大。这前进了癌细胞的多样性,使其抗药才能上升。因而,假如是ecDNA扩增导致的癌症,其医治效果将更为糟糕。

无独有偶,2019年12月,夏洛蒂医科大学的研讨团队在《天然·遗传学》杂志发文,他们制作出了儿童癌症中ecDNA精细化图谱,论述了染色体外环状DNA诱发儿童癌症的进程。

测序技能加深对ecDNA效果机制知道

“近段时刻以来,在ecDNA的研讨范畴,世界上连续获得一些打破,很大程度上得益于生物试验技能的前进。”朱静以为,近期的研讨比较会集地深化到ecDNA是否有特别的表达和调控机制上,是ecDNA研讨开展的必然趋势之一,在研讨意图上契合学界对ecDNA相关特征的疑问,但此前没有适宜的技能手段。跟着测序技能,如高通量测序技能及其衍生技能(包含DNA水平的二代测序、三代测序、转录组水平测序和表观调控组学研讨等),以及生物信息学剖析等技能的开展老练和本钱下降,进一步深化研讨ecDNA成为或许。

“上述研讨成果都充分利用了这些先进技能。”朱静谈到,例如路德维希癌症研讨所的研讨便是选用“ATAC-seq(一种高通量测序技能)”等办法证明了ecDNA比较染色体DNA更易表达,这是该技能初次用于这一范畴。

“不过,现有的打破依然停留在ecDNA的效果机制上,尽管为临床运用奠定了必定根底,进一步证明了ecDNA在治癌范畴的重要性,可是间隔临床运用还需要较多的作业。”朱静表明,怎样阻挠ecDNA的发生以及怎样加快消除ecDNA,这些问题依然没有解决。ecDNA的发生机制比较复杂,触及多种通路,难以研发有针对性的药物,其他阻断办法既或许没有效果,也或许影响正常的细胞功用。一起,尽管曾有学者运用羟基脲等药物加快ecDNA的排出以及用基因敲减等技能下降ecDNA上基因的扩增和表达,而且在必定程度上起到了按捺肿瘤的效果,但这些方法仍处于研讨之中。

朱静以为,假如咱们能够证明ecDNA上的某个基因和某种癌症彼此相关,就能够将它的扩增作为癌症检测符号物。现在在部分肿瘤中,的确现已发现一些重复呈现的ecDNA方式的扩增序列。但ecDNA在来源上存在较强的“异质性”,不同个别间能够有较大的差异,在走向运用前还需要更大规划的临床研讨和剖析计算。

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